RADICALES LIBRES Y TOXICIDAD DEL OXÍGENO
- RADICAL:
Molécula con un electrón único desapareado.
- RADICAL LIBRE: Radical capaz de tener una existencia independiente y estable.
Los RADICALES LIBRES son MUY REACTIVOS. Reaccionan con: Lípidos, proteínas, DNA e Hidratos de carbono.
*************************************
CARACTERÍSTICAS IMPORTANTES DEL OXÍGENO
- ES UN
BIRRADICAL: Tiene dos e- únicos en orbitales diferentes, pero
con espines paralelos.
- Es por ello que el OXÍGENO NO PUEDE OXIDAR FÁCILMENTE un enlace covalente.
- Las reacciones en las que interviene el oxígeno son entonces:
|
- Lentas |
| - Implican un único e- |
| - Deben estar CATALIZADAS: Por metales Por metaloproteínas |
*************************************
ESPECIES REACTIVAS
El oxígeno es capaz de generar dos tipos de
especies químicas reactivas, que son muy perjudiciales
para los seres vivos.
| Especies de oxígeno reactivas
(ROS) Radical superóxido (O2-) * Peróxido de hidrógeno (H2O2) Radical hidroxilo (OH•) * |
Especies de oxígeno y nitrógeno
reactivas (RNOS) |
* (= Radical libre) |
*************************************
Se conocen más de 100 enfermedades en las que están implicados los radicales libres.
En algunas son la causa primaria y en otras aumentan las complicaciones clínicas (causa secundaria).
| - Enfermedad de ALZHEIMER | - Enfermedad de PARKINSON |
| - Envejecimiento (no es una enfermedad) | - Daño hepático en alcohólicos crónicos |
| - Esclerosis lateral amiotrófica | - Esclerosis múltiple |
| - Síndrome de DOWN | - Diabetes |
| - Insuficiencia renal aguda | - Cáncer cervical |
| - Aterogénesis | - Distrofia muscular tipo DUCHENNE |
| - Enfermedades cardiovasculares | - etc., etc. |
ESPECIES DE OXÍGENO REACTIVAS (ROS)
Para su total reducción a agua, el oxígeno es capaz de aceptar cuatro electrones.
Se ha calculado que, del total del
oxígeno consumido por la mitocondria, un 0.1% - 4%
no es reducido totalmente a agua.
Ejemplo: el par UQ•- / UQ es altamente reductor. El O2 tiene acceso al sitio Qp, por lo que es posible que UQ•- done su e- al O2 y no lo haga al Cit. bL. Eso genera un radical superóxido (O2-).
La generación de radicales libre es pues un fenómeno natural en la célula.
- Para su total reducción, el oxígeno es capaz de aceptar uno a uno, hasta cuatro electrones.
Pero si el proceso no es completo, podrán aceptarse uno, dos o tres electrones
únicamente.
| Si acepta un único e- | O2- (Radical Superóxido) |
| Si acepta solo dos e- | H2O2 (peróxido de hidrógeno) |
| Si acepta solo tres e- | OH• (Radical hidroxilo) |
*************************************
RADICAL SUPERÓXIDO (O2-)
- Se origina
principalmente en la cadena de transporte electrónico
mitocondrial.
- También puede ser
producido por la xantina oxidasa
(degradación de purinas).
- Tiene MUY BAJA SOLUBILIDAD, por lo que no difunde lejos de donde se produce.
- Puede originar radical hidroxilo, de forma no enzimática (Reacción de Haber-Weiss).
O2- +
H2O2 + H+ -------> O2
+ H2O + OH•
*************************************
PERÓXIDO DE HIDRÓGENO (H2O2)
- No es un radical libre pero, al ser un oxidante débil, puede
formarlos por interacción con metales, en una reación no enzimática
(Reación de Fenton)
H2O2 + Fe2+
----------> Fe3+ + OH- +
OH•
- Puede, además, participar en la reacción de Haber-Weiss.
- Puede difundir a través de las membranas biológicas.
- Es producido por muchas enzimas que unen O2,
presentes en peroxisomas, mitocondrias y retículo endoplásmico.
*************************************
RADICAL HIDROXILO (OH•)
- Es el radical libre más reactivo que existe sobre las
moléculas biológicas.
- Lo pueden originar también las
radiaciones ionizantes sobre el agua:
H2O + hυ
----------> H• + OH•
*************************************
DAÑOS PRODUCIDOS POR LAS ROS:
Las ROS provocan la oxidación de multitud de compuestos
celulares, produciendo lo que se denomina DAÑO
OXIDATIVO.
- Producen PEROXIDACIÓN de los lípidos de las membranas celulares y subcelulares,
mediante una serie de reacciones en cadena.
La peroxidación lipídica implica unas reacciones en cadena, que tienen cuatro pasos:
| 1.- Iniciación | Un radical libre extrae un átomo de hidrógeno de un lípido y origina un radical lípido |
| 2.- Propagación | El O2 reacciona con el radical lípido y origina radicales peroxilo y peróxidos lipídicos |
| 3.- Degradación | Los radicales peroxilo y peróxidos
lipídicos se degradan originando Malondialdehído (de ác. grasos con 3 o más dobles enlaces) Etano y pentano (de los C ω-terminales de ác. grasos de 3 y 6 dobles enlaces) |
| 4.- Terminación | El proceso finaliza cuando los
radicales peroxilo y peróxidos lipídicos
se reducen totalmente: - Bien reaccionando entre sí. - Bien en presencia de Vitamina E. |
La peroxidación de los lípidos de las
membranas produce una serie de
lesiones celulares
graves
- DAÑAN PÉPTIDOS Y PROTEÍNAS.
Pro, Arg, Cys y Met son susceptibles al ataque del radical
OH•
Se dañan las enzimas y proteínas respiratorias, con lo que se afecta gravemente
al proceso de respiración celular.
La oxidación de los sulfhidrilos de las
Cys del GLUTATIÓN (γ-Glu-Cys-Gly) aumenta el daño oxidativo.
- DAÑAN EL DNA CELULAR Y MITOCONDRIAL.
La unión no específica del Fe2+ al DNA facilita la
formación de radical hidroxilo, el cual altera el DNA.
Se han identificado unos 20 tipos distintos de
moléculas de DNA alteradas por oxidación de sus bases.
La oxidación también puede afectar el esqueleto de la desoxirribosa y producir rupturas en la cadena.
ESPECIES DE OXÍGENO Y NITRÓGENO REACTIVAS (RNOS)
Éstas, son especies de oxígeno y nitrógeno, también muy reactivas y muchas de las cuales son radicales libres.
Se originan por muy diversas causas, aunque todas parten del óxido nítrico:
Óxido nítrico (NO•)
Trióxido de nitrógeno (N2O3)
Peroxinitrito (ONOO-)
Nitrito (NO2-)
Ácido peroxinitroso (HONO2)
Dióxido de nitrógeno (NO2•)
RADICAL LIBRE ÓXIDO NÍTRICO (NO•)
Este radical es tanto necesario como tóxico a
determinadas concentraciones.
| - Bajas concentraciones: | Neurotransmisor y hormona (paracrina) vasodilatadora |
| - Altas concentraciones: | Forma RNOS tóxicas para la célula y el organismo |
Es un GAS y, como tal,
difunde fácilmente al citosol y las membranas
celulares y subcelulares.
DEFENSAS CELULARES CONTRA LA TOXICIDAD DEL OXÍGENO Y SUS ESPECIES REACTIVAS
Los organismos vivos disponen de mecanismos de defensa para evitar el daño oxidativo d las ROS y RNOS.
Cuando la producción de especies reactivas supera la tasa de su eliminación, se
dice que existe un ESTRÉS OXIDATIVO.
Nuestras defensas contra las especies reactivas se encuadran
en seis categorías:
| 1.- Enzimas de la defensa antioxidante |
| 2.- Antioxidantes endógenos |
| 3.- Antioxidantes de la dieta |
| 4.- Compartimentación celular de ciertos procesos generadores de especies reactivas |
| 5.- Secuestro de metales |
| 6.- Reparación de los componentes dañados |
*************************************
1).- ENZIMAS DE LA DEFENSA ANTIOXIDANTE
Las más importantes son: Superóxido dismutasa, Catalasa y Glutatión peroxidasa.
SUPERÓXIDO DISMUTASA (SOD)
2 O2- + 2H+ ---------------> O2 +
H2O2
CATALASA
Reduce el peróxido de hidógeno a agua y
oxígeno:
2 H2O2
--------------> O2
+ 2 H2O
Se encuentra fundamentalmente en los peroxisomas y, en menor proporción, en el citosol y el RE.
GLUTATIÓN PEROXIDASA
El glutatión (γ-Glu-Cys-Gly)
es uno de los antioxodantes endógenos.
La glutatión peroxidasa cataliza la reducción del peróxido de hidrógeno (a agua)
y de los peróxidos lipídicos a alcoholes no tóxicos.
*************************************
2).- ANTIOXIDANTES ENDÓGENOS ( = Carroñeros de radicales libres)
Ácido úrico
Se origina en la degradación de las purinas (por la Xantina oxidasa) y es liberado a los fluidos extracelulares (sangre, saliva, fluido pulmonar, etc.).
Es particularmente importante en las vías aéreas, en donde
existen pocos antioxidantes diferentes.
Los productos originados por reacción del
ácido úrico con los radicales son eliminados por la orina.
Melatonina
Neurohormona secretada por la glándula pineal (participa
regulando los ciclos circadianos).
Funciona también como "carroñera" cediendo un electrón (en forma de hidrógeno) a
los radicales libres.
También es capaz de reaccionar con ROS y RNOS formando productos de adición (=
transformación suicida).
Glutatión
Es uno de los instrumentos principales que posee el organismo
para protegerse del daño oxidativo.
Actúa en conjunción con la enzima Glutatión peroxidasa.
*************************************
3).- ANTIOXIDANTES DE LA DIETA
Vitamina E
Engloba múltiples tocoferoles, de los cuales el más
importante es el α-tocoferol, por ser el antioxidante más potente.
Esta vitamina liposoluble funciona principalmente como protección contra la
peroxidación lipídica, donando un electrón a un radical peroxi lipídico.
Ácido ascórbico (Vitamina C)
Es una coenzima de oxidación-reducción que funciona también como defensa ante
los radicales libres.
El ascorbato reducido puede regenerar la forma reducida de la Vitamina E,
donandola electrones en un ciclo redox.
Carotenoides
Este término se aplica al
β-caroteno (precursor de la Vitamina
A) y a compuestos similares con una
característica estructural común: la
presencia de dobles enlaces conjugados.
Flavonoides
Son un grupo de compuestos, similares estructurlmente, que
contienen anillos aromáticos en los que hay (¡¡otra vez...!!)
una
característica estructural común: la
presencia de dobles enlaces conjugados.
*************************************
4).- COMPATIMENTACIÓN CELULAR
La célula procura confinar todos aquellos
procesos que generan especies reactivas (ROS y RNOS) en orgánulos subcelulares.
Esta compartimentación es
esencial para controlar las especies reactivas y evitar que se extiendan por
toda la célula.
La localización de las enzimas de defensa contra los radicales libres está
adaptada a la compartimentación subcelular de los procesos que las producen.
*************************************
5).- SECUESTRO DE METALES
Como ya sabemos, ciertos metales (como Fe2+ y Cu+) pueden
donar electrones únicos en la reacción de Fenton, la cual genera radical
hidroxilo (OH•).
El Fe2+ es almacenado como Fe movilizable
en la proteína Ferritina. El exceso de Fe2+ es almacenado como Fe NO
movilizable en depósitos de Homosiderina.
FORMACIÓN DE RADICALES LIBRES DURANTE LA FAGOCITOSIS Y LA INFLAMACIÓN
En respuesta a la presencia de agentes infecciosos y otros estímulos, ciertas células del sistema inmune muestran un rápido consumo de oxígeno (el llamado "estallido respiratorio").
La generación de estas especies oxidantes es entonces una
parte del sistema de defensa antimicrobiano humano
y está diseñado para destruir los microorganismos invasores.
También se utiliza para destruir las células tumorales y otras células señaladas
para ser eliminadas.
En este proceso intervienen varias enzimas y procesos no
enzimáticos
1.- La NADPH Deshidrogenasa cataliza la
transferencia de un electrón del NADPH al O2, para formar
radical superóxido (O2-).
2.- El O2- liberado en el
interior del fagolisosoma es luego transformado en H2O2
por la SOD.
3.- El H2O2
originado es luego transformado
en ácido hipocloroso (HOCl) por la
Mieloperoxidasa.
H2O2 + Cl-
+ H+ --------------------> HOCl + H2O
El ácido hipocloroso es una poderosa toxina que destruye las bacterias en segundos, gracias a las reacciones de halogenación y oxidación que produce.
RNOS E INFLAMACIÓN
1.- Cuando los neutrófilos son activados para producir NO, también se activa la NADPH
Deshidrogenasa.
2.- El NO reaciona rápidamente con el
O2- y origina
peroxinitrito (ONOO-), el cual puede formar otros radicales.
3.- El en H2O2 formado a su
vez por la SOD, origina
radical hidroxilo (OH•)
en presencia de Fe2+.
Tanto el peroxinitrito como el radical hidroxilo atacan y destruyen también las bacterias.
[Principal] [Objetivos Bioenergetica] [Magnitudes] [ATP] [Otros-nucl] [Redox] [Acopladas] [Fosf-Sust] [Fosf-fot]
