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REGULACIÓN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
Síntesis y degradación tienen una regulación contrapuesta.
La regulación implica control alostérico, llevado a cabo por METABOLITOS y también por modificaciones covalentes, realizada por ENZIMAS bajo CONTROL HORMONAL.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS
El punto de regulación es la glucógeno fosforilasa, que existe en dos estados conformacionales diferentes: fosforilasa B (muy poco activa) y fosforilasa A (muy activa).
Debido al diferente papel del glucógeno muscular y el hepátco, la regulación es diferente en estos órganos.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS MUSCULAR
El glucógeno del músculo esquelético tiene como finalidad suministrar glucosa para que sea degradada oxidativamente y se pueda obtener ATP para la actividad muscular.
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
Consiste en modificar la actividad de la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación: la fosforilasa B (poco activa) no está fosforilada, mientras que la fosforilasa A (muy activa) se encuentra FOSFORILADA. Esta regulación está sometida a control hormonal.
ACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN
Cuando se precisa realizar trabajo muscular, el SNC estimula la médula adrenal, que segrega ADRENALINA.
El segundo mensajero (celular) de la acción hormonal es el AMP CÍCLICO (cAMP), que es sintetizado por la adenilato ciclasa.
La activación (=fosforilación) de la glucógeno fosforilasa se lleva a cabo mediante una serie de reacciones en cascada, que son:
- Unión
adrenalina-receptor.
- Activación de la adenilato
ciclasa.
- Activación de la proteína
quinasa.
- Activación de la fosforilasa
quinasa.
- Activación de la glucógeno
fosforilasa.
INACTIVACIÓN POR DESFOSFORILACIÓN
La desfosforilación de las enzimas fosforiladas provoca su inactivación.
En el músculo la fosfoproteína fosfatasa-I (PP1) desfosforila las enzimas fosforiladas de la cascada metabólica y, por tanto, detiene la glucogenolisis. La PP1 tiene, además, un inhibidor específico, el cual se une a la enzima, y la inhibe, cuando está fosforilado.
La PP1 actúa únicamente cuando se encuentra unida al glucógeno, a través de su subunidad G. Cuando la cascada metabólica cAMP-dependiente se encuentra activada, dicha subunidad se encuentra fosforilada y no posee afinidad por la PP1. Con ello, la PP1 es inactiva.
Cuando cesan el impulso del SNC y la acción hormonal, disminuye la actividad fosforilasa quinásica y el balance quinasas/fosfatasas comienza a decantarse hacia éstas últimas, y el sistema se desfosforila y se detiene la glucogenolisis.
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS
La glucógeno fosforilasa posee, además, un sistema de regulación alostérica que responde inmediatamente a las condiciones celulares en las que existe una baja carga energética, y que es independiente de la respuesta hormonal. El control alostérico se explica según el modelo alostérico concertado MWC.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOLISIS HEPÁTICA
El glucógeno hepático sirve como fuente de glucosa para los tejidos extrahepáticos, incluído el músculo esquelético, ante un descenso de la glucemia.
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
También consiste en la modificar la actividad de la glucógeno fosforilasa mediante fosforilación: la fosforilasa B (poco activa) no está fosforilada, mientras que la fosforilasa A (muy activa) se encuentra FOSFORILADA.
ACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN
La cascada metabólica que dispara las fosforilaciones está activada por el glucagón, aunque también la cascada es sensible a la adrenalina. Los mecanismos en ambos casos son diferentes.
El glucagón (sintetizado por la células a de los islotes de Langherans del páncreas, en respuesta a un descenso en la glucemia) impulsa una cascada de fosforilaciones utilizando el cAMP como segundo mensajero y la adrenalina tiene dos receptores diferentes: a- y b-adrenérgicos. Según se una a uno u otro el mecanismo será diferente, ya que usan segundos mensajeros diferentes.
El receptor b-adrenérgico tiene al cAMP como segundo mensajero desencadenante de la cascada metabólica de fosforilaciones.
El receptor a-adrenérgico tiene al Ca2+ como desencadenante de la cascada metabólica de fosforilaciones. Pero el Ca2+ necesita, a su vez, al inosotol 1,4,5-tris-fosfato (IP3) como segundo mensajero para poder ser liberado al citoplasma.
INACTIVACIÓN POR DESFOSFORILACIÓN
La actividad de la PP1 está regulada por su unión a la glucógeno fosforilasa-A en forma R. Esta forma tiene escondidos los fosfatos de la Ser, pero cuando pasa a la T los expone y la PP1 los elimina, pasando la enzima a la forma B, inactiva.
2) REGULACIÓN POR INTERACCIONES ALOSTÉRICAS
En el hígado la regulación alostérica es algo diferente:
- El AMP no activa la glucógeno fosforilasa-B.
- La glucosa inhibe la glucógeno fosforilasa-A, desplazando su equilibrio alostérico hacia el estado
tenso (T).
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS MUSCULAR
El punto de regulación es la glucógeno sintasa, que existe en dos estados conformacionales diferentes: sintasa B (muy poco activa) y sintasa A (muy activa).
1) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE
Consiste en modificar la actividad de la glucógeno sintasa mediante fosforilación-desfosforilación: la sintasa B (poco activa) está fosforilada, mientras que la sintasa A (muy activa) se encuentra DESFOSFORILADA. Esta regulación está sometida a control hormonal.
INACTIVACIÓN POR FOSFORILACIÓN
La enzima fosforilasa quinasa (aquí llamada GSK2) activa la glucógeno fosforilasa por fosforilación y, al mismo tiempo, INACTIVA la glucógeno sintasa. Otras quinasas que fosforilan la glucógeno sintasa son la cAPK (aquí llamada GSK1) y otra quinasa específica de la sintasa, llamada GSK3.
La glucógeno sintasa (es un homotratrámero) tiene hasta nueve sitios de fosforilación. Cuanto más fosforilada está, menos activa es.
ACTIVACIÓN POR DESFOSFORILACIÓN
Cuando cesa la cascada metabólica cAMP dependiente, activada por por la adrenalina, las fosfatasas desfosforilan todas las quinasas, la glucógeno fosforilasa y ... también la glucógeno sintasa, la cual pasa de la forma B (fosforilada e inactiva) a la A, desfosforilada y activa.
Además de esa respuesta glucogenogénica a la falta de estimulación adrenal, la glucógeno sintasa es activada por la presencia de insulina hormona secretada por el páncreas ante el aumento de la glucemia.
La insulina activa una proteína quinasa, que fosforila el sitio 1 de la subunidad G de la PP1, activando su actividad fosfatásica, la cual desfosforila la glucógeno sintasa, activándola.
La adrenalina y la insulina son pues antagonistas en las células musculares.
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENGÉNESIS HEPÁTICA
La fosforilación de la glucógeno sintasa la realiza la cAPK, tras la estimulación hormonal del glucagón, lo que provoca su inactivación (forma B, o GS-B).
Por otro lado, la PP1, encargada de desfosforilar el sistema, se une fuertemente a la glucógeno fosforilasa-A, no estando disponible, en primer término, para actuar sobre la sintasa.
Sólo cuando la glucógeno fosforilasa-A ha sido desfosforilada por la PP1, ésta se libera y podrá actuar sobre la glucógeno sintasa, desfosforilándola y, activándola.
Cuando sobra glucosa este compuesto, se une al estado T de la glucógeno fosforilasa-A, estabilizándolo, y favoreciendo entonces su desfosforilación.
METABOLISMO DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y CONTROL DE LA GLUCEMIA
Cuando se suministra glucosa, la actividad de la glucógeno fosforilasa-A hepática disminuye rápidamente y, después de un tiempo (o tiempo de latencia) aumenta rápidamente la actividad glucógeno sintásica.
El sistema de sensibilidad a la glucemia depende de tres cosas:
1. La comunicación, en la glucógeno fosforilasa-A entre el centro alostérico para la glucosa y el resto de fosfato de la serina.
2. La utilización de la PP1 para inactivar la glucógeno fosforilasa-A y activar la glucógeno sintasa-B.
3. la unión de la PP1 a la glucógeno fosforilasa-A, a fin de evitar la actuación prematura de la glucógeno sintasa-A.
PREGUNTAS DE REPASO
- ¿Qué formas de regulación tiene el metabolismo del glucógeno?
- El alumno deberá conocer los mecanismos de regulación, tanto de la glucogenogénesis como de la glucogenolisis.
- ¿Cómo afecta la glucemia a la regulación del metabolismo del glucógeno?
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